Oblíbený temný hrdina Hellboy se vrací na plátna kin s plnou parádou. Pod hlavičkou ÚPVO (Úřadu paranormálního výzkumu a obrany) se vydává do Londýna, kde se probrala ze záhrobí obávaná čarodějnice Nimue. Hellboy musí "Královně krve" zabránit, aby seslala na svět lidí smrtící morovou ránu. Ta však potřebuje nejprve nabrat síly poté, co ji v dávných dobách zabil samotný král Artuš a její rozčtvrcené tělo ukryl napříč celou Anglií.
Rohatý cynik má naštěstí k ruce svého nevlastního otce, profesora Trevora Bruttenholma, a kamarádku Alice, mimořádně nadané médium. Spolu s nimi odhalí šokující pravdu o svém původu i poslání.